《暗黑血统2》的剧情主要讲述了天启四骑士之一的死神(Death)在深渊中穿行，试图重新拾回在浩劫中消亡的人性的故事。
游戏以圣经故事为背景，天堂与地狱之间爆发永恒战争。由上帝安放在维特利亚大陆埃兰城的天堂圣物——圣灵之石被堕天使路西法的信徒玛门所率领的地精军团掠夺，企图解开路西法的封印。上帝得知圣灵之石丢失后大为震怒，委派第三代圣子莱昂娜来到人间，寻找圣灵之石，同时铲除堕天使路西法在叛乱之战中所留在世间的余党。而死神(Death)作为天启四骑士之一，战争(War)的兄弟，肩负起了解救人类的重任，在这场战争中探索更多的地下城，与各种NPC交谈，并试图揭示天启四骑士原本的秘密。
具体剧情发展包括：Death先开启火焰和水晶2个关键“原料”，召唤出远古巨像，但巨像也被感染，击败他后巨像打开了生命之树的通道，Death进入生命之树。之后，Death来到了死亡之国，经过一系列的过程和巫妖王的帮助，知道寻找War的关键是找到灵魂之井。为了找出事情的关键，Death最终找到了乌鸦教父的灵魂，询问下事情的缘由。乌鸦教父告诉Death，打开灵魂之井必须要恶魔钥匙和天使钥匙2个关键点。于是，Death分别来到被“阴影”感染的天使之国“Lost Light”和Samonl的城堡，最终获得了两把钥匙，开启了灵魂之井。在灵魂之井中，Death和自己心中的“阴影”决战，并将所有的“阴影”彻底消灭。最终，Death发现走到了旅途的尽头，但是始终没有找到War。乌鸦教父告诉Death，灵魂之井的深处可以将Death带入War所在的地球，但是Death可能死亡。Death选择保护自己的兄弟，跳下灵魂之井。
整个故事也展现了Death为给战争(War)，走上了复活人类的道路，一路过关斩将，最后以牺牲自己及拿非利人的灵魂为代价成功完成任务的过程。
